541: la ciudad de Constantinopla es una trampa mortal. Lo que había comenzado como un simple brote de una enfermedad desconocida, se convierte en una epidemia imparable que se ceba especialmente con los más jóvenes y fuertes. Su avance es fulminante. En cuestión de semanas la cifra de muertes pasó de 5.000 personas al día a 10.000. Todo fue inútil. La llamada Plaga de Justiniano fue el último clavo en el ataúd de lo que un día fue el Imperio Romano y se expandió por todo el Imperio bizantino y otras partes de Europa, Asia y África desde los años 541- 543. Se ha llegado a considerar como una de las más grandes pandemias de la historia matando a unos 40 millones de personas.

La primera ciudad afectada fue el puerto de Pelusium, un centro comercial por el cual entraban las mercancías provenientes de Egipto y África; esta ciudad es la zona de entrada natural al Mediterráneo. Los barcos solían llegar a Pelusium mediante un canal creado por el emperador Trajano varias siglos antes. Después de devastar Pelusium, siguiendo los canales comerciales habituales, la epidemia se desplazó a Alejandría. Desde Alejandría, posiblemente debido a la Anona o distribución de trigo, la enfermedad llegó a Constantinopla y Antioquía.

Juan de Éfeso cuenta como la gente era afectada por una enfermedad que consistía en la aparición de bubones, ojos sanguinolentos, fiebre y pústulas. Las personas solían morir en dos o tres días, rápidamente después de un largo periodo de confusión mental. La peste dejó asoladas y sin habitantes diversas partes del Imperio, atacando por igual a ricos y pobres, y dejando villas, pueblos y ciudades sin habitantes. El principal problema en la capital eran los cuerpos sin enterrar de las personas que se morían en las calles, en las iglesias.. Las respuestas de las autoridades imperiales ante estos hechos consistio en llenar barcos de cadáveres y lanzarlos al mar. Después, el emperador Justiniano decidió disponer grandes fosas comunes para depositar los cadáveres al otro lado del mar en las afueras de la ciudad, en el norte, al otro lado del Cuerno de Oro.

La epidemia provocó también una serie de conspiraciones políticas; durante el primer brote de la enfermedad el mismo emperador Justiniano se vio afectado,lo que provocó una serie de conspiraciones y movimientos políticos entorno a la sucesión. Este problema se solucionó debido a que Justiniano se recobró de la enfermedad. Pero la voracidad de la administración no descansa ni en situaciones como estas; el emperador Justiniano no renunció a recaudar impuestos a sus súbditos y les hizo pagar incluso los de sus vecinos muertos.

Este primer brote duraría hasta el 547 – 548, dependiendo de las cronologías que se utilicen para datar la epidemia en las islas británicas.Fue el más extenso y mortífero. La pandemia fue recurrente en torno a los puertos del Mediterráneo hasta aproximadamente el año 750, causando un gran impacto en la historia de Europa. Historiadores modernos le dieron su nombre, en referencia al emperador Justiniano I, que regía entonces el Imperio bizantino. El impacto sociocultural de la plaga en el periodo de Justiniano ha sido comparado al de la peste negra. Según algunos historiadores del siglo VI, la plaga epidémica tuvo un impacto a nivel mundial, atacando Asia, África y Europa. Los estudios tradicionales señalan el inicio del contagio, y su penetración en Europa, en el este de África, aunque recientes estudios genéticos señalan que el reservorio originario de la cepa pudo estar en China.​

Desde entonces la identidad del patógeno que causó tal devastación ha sido un misterio. Nadie sabía a ciencia cierta si fue la peste y si ese patógeno fue también el responsable de la peste negra que volvió a azotar al mundo en la Edad Media. Tampoco se conocía su conexión con la tercera gran plaga mundial, que estalló en el siglo XIX, ni si está relacionado con el patógeno que, aún hoy, causa peste a miles de personas. 1.500 años después del desastre de Constantinopla, un equipo de científicos conseguiría reconstruir el genoma completo del patógeno que desató aquella plaga. Los dientes de dos cadáveres en un cementerio de Alemania han aportado la clave. De sus restos, que datan de las fechas aproximadas de la plaga, se ha conseguido extraer pequeños fragmentos de ADN de la Yersinia pestis, la bacteria de la peste.

La peste tuvo efectos catastróficos sobre la economía, al disminuir los ingresos por impuestos (según las estimaciones más recientes el Imperio bizantino reduciría su tasa impositiva durante el siglo VI – VII, aproximadamente en un tercio), paralizó las actividades comerciales y devastó grandes asentamientos y núcleos urbanos dedicados a la agricultura que eran vitales para el desarrollo del Imperio causando graves conflictos. La plaga ayudó al declive de los mercados urbanos, las comunicaciones y el gobierno urbano, que en grandes partes de Asia, la zona más rica del Imperio bizantino, quedaron colapsadas. Las ciudades dejaron de ser un foco de resistencia y seguridad ante las invasiones y no pudieron controlar el territorio, como habían hecho hasta entonces. Constantinopla, la capital del Imperio bizantino que tenía antes de la pandemia una población aproximada de medio millón de habitante, en el 750 había reducido su población a apenas cien mil personas.