La península itálica había sido objeto de una consolidación lenta pero gradual de la hegemonía de Roma. La guerra latina (340-338 a. C.) había dejado el Lacio bajo dominio romano, y la resistencia de los samnitas contra el control romano estaba llegando a su fin, con unos pocos conflictos remanentes. Al norte del Lacio controlado por Roma estaban las ciudades etruscas, y al sur del Samnio controlado por Roma, se encontraban las ciudades-estados de la Magna Grecia: ciudades políticamente independientes de Sicilia y del sur de Italia colonizadas por los griegos en los siglos VII y VIII a. C. En la isla de Sicilia, los conflictos entre las ciudades de la Magna Grecia y las colonias cartaginesas , que habían sido ocupadas en los siglos VII y VIII a. C., eran corrientes. Este complejo mosaico de distintas culturas había desembocado en una red de conflictos y cambios territoriales, en la que Roma era un participante más: nunca había intervenido en los grandes asuntos internacionales en el Mediterráneo, ni había enfrentado su fuerza militar contra ninguna de las culturas griegas dominantes. Ahora eso iba a cambiar.

En 282 a. C., la ciudad de Turios (ciudad de la Magna Grecia, situada en el golfo de Tarento) pidió ayuda militar a Roma para terminar con la amenaza de los lucanos. Los romanos en respueta enviaron una flota al golfo de Tarento, acto que fue considerado por los tarentinos como una violación de un antiguo tratado que prohibía la presencia de la flota romana en aguas de Tarentinas. Enfurecido por lo que consideraban un acto hostil, Tarento atacó la flota romana hundiendo cuatro barcos y capturando uno. Roma envió una delegación diplomática a pedir compensaciones por lo ocurrido, pero las conversaciones fracasaron, produciéndose la declaración de guerra contra Tarento. Conscientes de su inferioridad militar ante el inminente ataque romano,los tarentinos solicitaron la ayuda al rey Pirro de Epiro, quien deseoso de construir un gran imperio emulando a Alejandro el Grande, aceptó ayudar a los tarentinos. Sólo le pidieron un general, bajo cuyo mando prometieron que pondrían a 150.000 infantes y 20.000 jinetes, ya que todas las naciones del sur de Italia se unirían bajo su estandarte. Esta oferta le resultaba a Pirro demasiado tentadora para rehusarla.

Dado que no podía confiar el éxito de tal empresa al valor y fidelidad de las tropas italianas, empezó los preparativos para formar un poderoso ejército. Estos preparativos le mantuvieron ocupado el resto del año y comienzos del siguiente. Los príncipes griegos hicieron todo lo que estaba en su mano y aun mas para favorecer sus designios, muy contentos de mantener alejado a un vecino tan peligroso. Antígono II le proporcionó barcos, Antíoco dinero y Ptolomeo Cerauno tropas. Pirro dejó a su hijo Ptolomeo, de 15 años de edad, a cargo del reino.​En 280 a. C. desembarcó en Italia con 30000 infantes,3000 jinetes, 2000 arqueros, 500 honderos y unos 50 elefantes de guerra. Previamente había enviado a Milo, uno de sus generales, con un destacamento de 3000 soldados.Impaciente por llegar a Tarento y comenzar las acciones militares, levó anclas antes de que finalizara la estación de las tormentas y apenas había embarcado cuando estalló una violenta tempestad, que dispersó la flota. Llegó a Tarento con apenas una pequeña porción del ejército aunque poco a poco los dispersos navíos empezaron a hacer aparición. Tras reunir las tropas, inició los preparativos para la guerra. 

Un ejército romano al mando de Publio Valerio Levino avanzó hacia Tarento; ante su inferioridad en hombres y material, intentó ganar tiempo a través de la negociación, a la espera de que se le uniesen sus aliados italiotas. De este modo, escribió al cónsul, ofreciéndole mediar entre Roma y estos. Fracasadas las negociaciones y temiendo permanecer inactivo más tiempo, aunque aún no había recibido los refuerzos de sus aliados, Pirro atacó a los romanos con sus propias tropas y las tarentinas y trabó batalla cerca de la ciudad de Heraclea. Durante el combate, en el que los elefantes tuvieron un papel decisivo para la victoria de las fuerzas de Pirro, resultaron muertos unos 15000 romanos, mientras el bando griego hubo de lamentar 13000 bajas.Una gran proporción de sus oficiales y mejores tropas habían caído.

Pirro esperaba que la población itálica se unieran a él candados de padecer el yugo romano, sin embargo, a pesar de la derrota infligida a estos, sólo unos pocos itálicos se unieron a los griegos.

Pirro volvió a ofrecer negociaciones de paz a Roma, a través de su embajador Cíneas, pero el Senado romano exhortado por Apio Claudio el Censor rehusó toda negociación mientras Pirro siguiera en suelo italiano. Los ceñudos romanos formaron entonces una alianza con Cartago con la que pretendían limitar el avance de Pirro en el oeste. Consecuentemente, el rey decidió continuar la guerra con vigor. Avanzó a marchas forzadas hacia Roma, saqueando los terrenos de los aliados romanos en su camino. A sus espaldas se hallaba el cónsul Levino, cuyo ejército había sido reforzado con dos legiones, reclutadas en Roma mientras el Senado reconsideraba las ofertas de Pirro. En cualquier caso, Levino no se aventuró a atacar a las superiores fuerzas del enemigo, sino que se contentaba con hostigar su marcha y retrasar su avance mediante ágiles escaramuzas. Pirro prosiguió el avance a una marcha más lenta pero firme, sin encontrar al frente digna oposición, hasta llegar a Preneste, que capturó. Se hallaba a sólo 35 km de Roma, mientras sus avanzadillas llegaban hasta 9 km al este de la ciudad. Una nueva marcha le habría llevado a las murallas de la ciudad, pero allí vio frenado su avance. En este momento fue informado de que se había firmado la paz con los etruscos, y de que el otro cónsul, Tiberio Coruncanio, había regresado con su ejército a Roma. Se había desvanecido toda esperanza de acordar la paz con los romanos, con lo que Pirro decidió retroceder lentamente a Campania. Desde ese lugar se retiró a sus cuarteles de invierno en Tarento, y ninguna otra batalla fue librada ese año.

En 279 a. C. Pirro entabló la segunda mayor batalla de la guerra en Asculum. Los cónsules en Roma eran Publio Decio Mus y Publio Sulpicio Saverrión. Apulia fue el principal campo de operaciones, y la gran batalla de la campaña se libró cerca de Asculum. Durante dos días el general romano Publio Decio Mus intentó aprovechar el terreno de las colinas de Apulia para reducir la efectividad de la caballería y los elefantes griegos, pero no consiguió detenerlos. Los romanos fueron derrotados y se retiraron a su campamento. Éste se hallaba tan cerca del campo de batalla, que no cayeron más de 6000 romanos, mientras Pirro, de acuerdo a lo que rezan sus comentarios, perdió 3.500 soldados. Nuevamente, esta victoria no concedió ventaja alguna a Pirro, y se vio obligado a retirarse de nuevo a Tarento para pasar el invierno sin mayores avances. Pirro se imponía en el campo de batalla, derrotando una y otra vez a los romanos. Pero estas victorias se conseguían a costa de tan elevado número de sus propias fuerzas que el mismo Pirro dirá : «otra victoria como esta y estará todo perdido», según relata Plutarco. De ahí la expresión «victoria pírrica». Nuevamente, la mayor parte de las bajas se situaban entre sus epitoras. Las invasiones galas de ese año hacía inviable la posibilidad de que Pirro recibiera refuerzos desde Epiro. Así pues, evitó arriesgar las vidas de sus griegos supervivientes en una nueva campaña contra los romanos.

Recibió entonces dos embajadas procedentes de Siracusa. Tras una larga guerra civil entre Tenón y Sóstrato, la ciudad se encontraba indefensa ante la invasión púnica, y ambos generales buscaban el apoyo de Pirro. Esta empresa parecía más sencilla que aquella en la que se encontraba embarcado, y poseía la atracción de la novedad, que siempre había seducido al rey. No obstante, antes era necesario suspender las hostilidades con los romanos, que asimismo se hallaban deseosos de verse libres de un oponente tan formidable y completar la subyugación del sur de Italia sin más interrupciones. Como ambos bandos compartían deseos comunes, no fue difícil que llegaran a un acuerdo para finalizar la guerra en 278 a.C. Libre para partir hacia Sicilia, Pirro se dirigió allí, dejando a Milo al cargo de Tarento, y a su hijo Alejandro con otra guarnición en Locri.

En 276 a. C. Pirro volvió a la península italiana, enfrentó a los romanos en la ciudad de Malventum, en el sur de Italia, y fue derrotado. Se retiró a Tarento; era imposible proseguir la guerra más tiempo sin una nueva fuente de suministro de tropas de refresco, por lo que pidió ayuda a los reyes de Macedonia y Siria, que ignoraron sus súplicas, por lo que no le quedó otra alternativa que abandonar Italia (no sin antes prometer que pronto volvería) y partir hacia Epiro para no regresar nunca: había perdido las dos terceras partes de su ejército y tenía poco que mostrar a cambio.Llegó a Epiro a finales de 274 a. C. tras una ausencia de seis años. Trajo de vuelta sólo 8000 infantes y 500 jinetes. La victoria sobre el ejército de Pirro, el mayor y más capaz ejército griego de la época, supuso para Roma la eliminación de su principal amenaza; a partir de este momento sería reconocida como una de las principales potencias en el Mediterráneo.  Para asegurar la dominación romana en el territorio, Roma fundó nuevas colonias en el sur. En el norte, la última ciudad etrusca independiente, Volsinii, fue destruida en 264 a. C. El poder de Roma se extendía ahora por toda la península itálica desde el estrecho de Mesina hasta la frontera con los galos en los Apeninos, a lo largo del río Arno y el Rubicón